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习惯性流产的发病机制十分复杂，可归纳为以下6个方面：①染色体异常，②内分泌异常，③解剖异常，④生殖道感染，⑤免疫因素(自身免疫型和同种免疫型)，⑥不明原因。其中不明原因者约占40％左右。目前发现，原因不明的习惯性流产多数系同种免疫因素所致。
[病因筛查] 习惯性流产的病因十分复杂，对患者有必要进行详细的病因筛查，经常规项目筛查未发现确切病因患者，即原因不明性习惯性流产，应进一步做特殊的免疫学检查。宫颈功能不全也应做相应的检查。
(一)常规病因筛查 病因筛查除了详细询问病史和常规妇科检查外，还应做以下项目的实验室检查。
1．胚胎染色体及夫妇外周血染色体核型分析。
2．感染因素检测，包括生殖道微生物检测如衣原体、支原体，以及血清抗弓形虫抗体、抗巨细胞病毒抗体的检查。
3．全套性激素、甲状腺功能及血糖测定。
4．生殖器官超声波检查。
5．自身抗体检测，主要包括炕磷脂抗体(ACL、LCA)、可抽提核抗原抗体(ENA)、抗核抗体(ANA)。
(二)特殊免疫学病因检查 对于经常规病因筛查均未发现异常的病例，即原因不明的患者应做以下
检查，以明确女方体内是否存在封闭抗体或免疫抑制因子。
1．微量淋巴细胞毒试验(1,CT) 用女方血清及新制备的男方淋巴细胞做补体依赖的微量淋巴细胞毒试验，以判断女方血清中是否存在抗丈夫HLA—l类抗体。阴性结果表示女方血清中缺乏此封闭因子，易发生习惯性流产。
2．单向混合淋巴细胞培养(MLC)i抑制试验 MLC主要用于鉴定HLA-D位点相容性程度，其反应细胞主要是T细胞(女方淋巴细胞)，刺激细胞主要是B细胞(男方灭活淋巴细胞)，结果以形态学或掺人同位素法分析淋巴细胞刺激指数或增殖抑制率判断。刺激指数越高，表明反应细胞和刺激细胞的HLA-D区位点(DR／DQ／DP)抗原相容性越小，即两者抗原差异越大。反之，刺激指数越低，表明HLA-D抗原相容性越大。抑制试验是在MLC的基础上再加入女方血清，观察淋巴细胞增殖是否存在抑制现象。增殖抑制明显(抑制率增高)则反映女方血清中存在封闭因子或免疫抑制因子；反之，则说明彳；
存在封闭因子或免疫抑制因子。
[治疗]
(一)染色体异常
1．胚胎染色体异常 若每次流产均由于胚胎染色体异常所致，这提示流产的病因与配子的质量有关。如精于畸形率过高者建议到男科治疗，久治不愈者可行供者人工授精(AID)。如女方为高龄，胚胎染色体异常多为三体，且多次治疗失败可考虑做赠卵体外受精，胚胎移植术(ⅡVF)。
2．夫妇双方染色体异常 男方染色体异常可做AID，女方染色体异常可赠卵IVF。若夫妇中有一方或双方为染色体为相互易位，可做IVF并进行植入前诊断(PGD)。
(二)解剖异常
1．子宫异常 完全或不完全子宫纵隔可行纵隔切除术。子宫粘膜下肌瘤可在宫腔镜下做肌瘤切除术，壁间肌瘤可经腹肌瘤挖出术。官腔粘连可在宫腔镜下做粘连分离术，术后放置宫内节育器3个月。
2．宫颈功能不全 宫颈环扎术是目前治疗宫颈功能不全的常用方法，适用于习惯性流产尚无健存子女并明确流产是由于宫颈功能不全引起的患者。术前应常规进行超声检查排除葡萄胎、胎儿畸形或胎死宫内等情况，保证胎儿发育正常。或宫口已开大(小于4．0cm)的病例，在入院后立即做环扎术，但其治疗效果较差，且母儿并发症较高，如胎膜早破、早产、宫内感染等。
(2)手术方式：主要介绍三种f术方式。
1)McDonald术：经阴道不解剖膀胱反折腹膜。直接做官颈缝扎。此术较简单、创伤小，目前临床应用较多，但缝扎线只能达到宫颈中1／3段。适用于择期手术。文献报道，此术成功率在79％—92％之间，上海第二医科大学附属仁济医院常规采用此方法，成功率为95％。
2)Shirodkar术：经阴道解剖膀胱反折腹膜，上推膀胱，做高位宫颈环扎术，缝扎线位置可达宫颈上1／3段。适用于宫颈过短或宫颈已消退的病例。Shi-rodkar等报道105例，成功率为85％。
3)经腹腔宫颈峡部环扎术：此术创伤性较大，只适用于宫颈极短或严重损伤难以施行阴道手术的。Gibb等进行了50例次经腹手术，结果流产17例次，早产2例，部分得活婴，未见宫内感染。
(3)手术并发症：宫颈环扎术可有以下并发症：胎膜早破、宫内感染、流产、早产、宫颈撕裂等。
(4)手术注意事项：
1)术前严格抗感染。疑有阴道炎者应积极治疗，控制感染后方可手术。为预防感染术前可能阴道使用甲硝唑(灭滴灵)3天，每晚1次，每次1-2片；术前1小时开始静脉使用抗生素，至术后3天。
2)术后使用黄体酮，20mg，每日1次，肌注，连用3-5天。静脉使用硫酸镁抑制宫缩，或使用钙离子通道阻断剂，如硝苯啶每日3次，每次10mg。
3)术后禁止性生活，并定期随访，做B超检查以了解宫颈结构情况。有阴道流血，宫缩或发热等情况应立即住院。已临产者立即拆除缝线。无特殊情况者可以等待至孕36周左右入院，并根据病情决定分娩方式，准备自然分娩者可于孕38周左右拆除缝线，剖宫产者应在术时拆线。
(三)内分泌异常
1．黄体功能不全 主要采用孕激素补充疗法。孕时可使用黄体酮20mg隔日或每日肌注至孕10周左右，或hCG 1000-2000U，隔日肌注1次。
2．其他 如患者存在多囊卵巢综合征、高催乳素血症、甲状腺功能异常或糖尿病等，均宜在孕前进行相应的内分泌治疗，并于孕早期加用孕激素。
(四)感染因素 孕前应根据不同的感染原进行相应的抗感染治疗。衣原体感染：可口服四环素，每次0．5g，每日4次，连用7天；或红霉素，每次0．25g，每日4次，连用4天。弓形虫感染：可口服乙胺嘧啶，第1天75mg，以后每日25mg，连用30天：或螺旋霉素，每日0．2g，每日4次，连用14天。男方也常被感染，故应同时用药。巨细胞病毒(CMV)携带者目前尚无疗效肯定的药物。CMVIgG阳性者可以妊娠，而且不必治疗。CMVIgM阳性者以转阴后妊娠为宜。细菌性感染的治疗见感染性流产节。
(五)免疫性习惯性流产的治疗
1．自身免疫型习惯性流产的治疗 临床观察表明，抗磷脂抗体阳性患者若不予以治疗，其自然流产的发生率可高达50％-Y0％，也有报道高达90％。然而，至于抗磷脂抗体相关的流产，目前尚无公认的治疗方案，多采用抗凝剂和免疫抑制剂治疗。常用的抗凝剂有阿司匹林和肝素，免疫抑制剂以泼尼松为主，也有使用人体丙种球蛋白治疗成功的报道。
(1)肾上腺皮质激素(泼尼松)：泼尼松具有抑制单核细胞和巨噬细胞吞噬活性，并抑制淋巴细胞产生抗体作用。现已证明，泼尼松可以直接抑制抗磷脂抗体的免疫活性，因此被用于自身免疫型习惯性流产的治疗。国外多数学者主张采用较大剂量泼尼松(10—40mg/d)治疗，于确认妊娠后即开始用药，直至妊娠结束。临床观察表明，此法可伴发多种母儿并发症，如继发感染、早产、妊高征、胎膜早破、胎儿宫内生长发育迟缓、库欣综合征等。我们采用小剂量泼尼松(5m旷d)治疗，不但无上述并发症，同时多数患者服药后抗体很快转阴。
(2)阿司匹林：阿司匹林可以选择性抑制TXA2的合成，纠正PGl2／TXA2的平衡，防止血栓形成、胎盘栓塞；因此用于习惯性流产的治疗，国外学者多数主张一旦妊娠即开始用药，分娩前几天停药，阿司匹林的用量为75—100m9／d，但此种方法易发生出血倾向。我们的经验是采用小剂量，每日25mg，自妊娠确定后开始服用，至妊娠结束，：治疗期间应严密监测血液的凝血参数，如出、凝血时间，血小板计数及血小板聚集试验(Pa9)等指标。我们发现大多数患者服药中h9可保持在正常范围(38％—77％)。少数患者因有血小板过少症，服药后PagT低于38％，而出现轻度出血倾向，需及时停药，尚有少数患者需增加剂量至每日50mg，方可使Pa9值降至正常范围。
(3)联合用药：目前多主张泼尼松加阿司匹林联合治疗方案。国外疗法(泼尼松15m旷d加阿司匹林75m旷d)安胎成功率为70％左右，且有母儿并发症，如胎儿生长受限、早产、胎膜早破、产科出血等，，我们的疗法(泼尼松5m旷d加阿司匹林25m旷d)安胎成功率为95％，且未见有明显的产科并发症发生。鉴于肝素的抗凝和疏通微循环作用，国外有学者采用小剂量阿司匹林加肝素治疗，阿司匹林用量为80m旷d，肝素首剂为10000U／d，分2次皮下注射，之后根据部分凝血酶原激活时间调节肝素的用量，用药至孕足月，此法安胎成功率为80％，但也有一定的产科并发症。
(4)大剂量丙种球蛋白(免疫球蛋白)：大剂量的免疫球蛋白输入具有抑制抗体的产生的作用。Valensise等采用大剂量丙种球蛋白治疗也取得较好的疗效，方法：在明确妊娠后立即静脉输注丙种球蛋白0．5旷吨，连用2天，每4周重复1次，至孕33周。但是静脉输注血液制品治疗费用较昂贵，并有潜在血源性感染的危险。
2．同种免疫型习惯性流产的主动免疫治疗 自20世纪80年代以来，国外有学者开始采用主动免疫治疗同种免疫型习惯性流产。即采用丈夫或无关个体的淋巴细胞对妻子进行主动免疫致敏，其目的是诱发女方体内产生封闭抗体，避免母体对胚胎的免疫排斥。
(1)适应证：①连续3次早期流产，排除其他致病因素；②自身抗体阴性；③患者血清中缺乏封闭抗体(LCT阴性)或MLC抑制试验结果呈低增殖抑制率。
(2)治疗方法：文献报道，有以下几种方法(表17-3)，免疫原可以选择丈夫或无关个体的淋巴细胞或白细胞，作为供血者应做严格的治疗前检测，以避免潜在的血源性感染危险。免疫途径主要有两种：皮下注射和静脉注射输注。
目前多采用丈夫淋巴细胞或无关个体淋巴细胞经皮下注射免疫疗法。在免疫剂量选择上，国外多采用较大剂量淋巴细胞(每次淋巴细胞用量为50-120x10‘)，于妊娠前做免疫致敏试验，在上肢分3点皮内注射，隔2-3周注射1次，共2-4次，至皮肤反应面积缩小即可允许其妊娠，皮肤反应不缩小者可经追加免疫次数。我们则采用小剂量丈夫或无关个体的淋巴细胞做皮下注射，每次淋巴细胞用量为20-30x10‘，间隔为3周，共2-4次，疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠，妊娠成功者于早孕期加强1-2次。若未妊娠在排除不孕因素的情况下可以重新进行一个疗程。我们经多年的临床验证，获得较为满意的疗效，妊娠成功率达86．4％，优于国外报道的75％—80％，而且无明显并发症。同时我们从单向淋巴细胞培养抑制试验的结果发现，2次主动免疫后患者体内封闭因子或免疫抑制因子的诱生情况与4次主动免疫无差异，所以将每疗程4次主动免疫改为2次，同样收到较理想的疗效，妊娠成功率达90％，减少免疫剂量和次数可以减少血源性感染的机会。国外有学者选择静脉输注无关个体白细胞(150-250m1)，此法要求ABO、Rh血型相配，有发生输血反应的危险，并有可能出现移植物抗宿主反应。我们还对主动免疫治疗的子代进行研究，结果子代在出生体重、产后生长发育及智力发育等方面均与正常对照组无差异，证明主动免疫治疗对于代是安全的。 |
什么是习惯性流产?