为了保持有效,药物必须维持足够的浓度和服用时间,以期在寄生虫生存期限内达到杀灭所有虫体。单纯药物因素常常不能杀死所有的虫体。所以,疗效还取决于免疫反应。无寄生虫病史机体的免疫力不强,且主要是非特异性的。寄生虫感染后,将产生特异性免疫反应,能促进药物的作用。对于完全敏感的虫种,宿主、药物和寄生虫之间的相互作用在根治过程中可能是有效的,若有药物动力学因素或寄生虫抗性时,原先的相互作用可能就不适应了。此时,临床药效减弱,需要一种有效的替换药物。在等待利用新的作用机制研制新药的同时,应该采取适当的措施来保护这些极少数有用的药物。
更科学和有效地应用现有药物
最好地利用和控制使用现有的药物,延长这些药物对寄生虫的有效期,以及保护有限的几种可利用的新药不致使抗性迅速发展而很快失去效应。可采取:
(1)国家政府统一药物的供应、分配和管理,确保药物的质量,规范使用药物(提高依从性、全效治疗等)等;
(2)限制MDA:在确实需用MDA的地区,有控制地替换使用药物,并进行疗后追踪等;
(3)控制使用长半衰期药物:过去,在体内能长时间保持是作为抗疟药1个优点,因为治疗中1次或少次药物较易遵守,而且能每星期给药1次作为预防;短半衰期药物需要多次给药,并需要长疗程,常由于依从性差导致治疗失败。例如服奎宁后常出现轻度副反应,使用者通常难以坚持5-7天的疗程。但短半衰期药物亚治愈浓度存在的时间短,甚至当处方不能很好控制时,也只有很小的选择压力,所以耐药株的出现是缓慢的。
联合用药
对不同作用类型药物的联合应用是阻止抗药性出现的合理途径。联合化疗中药物应该具有相容的药效学和药物动力学,没有不良的药理学相互作用及另外的毒性。目前有几种联合用药治疗疟疾的方案,抗叶酸药物联合是由于多位点抑制叶酸合成途径的需要,这种联合用药具有增效作用。例如周效磺胺/乙胺嘧啶联合曾经非常成功。近来阿托喹酮/氯胍联合治疗的尝试,青蒿琥酯/甲氟喹或蒿甲醚/卤泛群(lumefantrine)联用,显示出强大的抗多药抗性恶性疟原虫感染的效力。在泰国发现青蒿琥酯/甲氟喹联合使用不但能延缓抗甲氟喹抗性的发生,因联合用药确保了高治愈率,因此产生抗性突变的选择压力明显减弱;还能减少严重抗甲氟喹地区的疟疾传播,因青蒿琥酯降低了配子体血症密度,减少了传播,从而减少了抗性扩散的选择压力。乙胺嗪/伊维菌素、乙胺嗪/阿苯达唑和阿苯达唑/伊维菌素联合治疗淋巴丝虫病很有效。单用伊维菌素或阿苯达唑治疗鞭虫病,效果不很理想,但单剂量阿苯达唑/伊维菌素联用是治疗鞭虫病的有效方法之一。
逆转寄生虫的抗药性
使之恢复对原已不敏感的药物的敏感性。这在疟疾方面已有一些有希望的报道。例如异博定(verapamil)、氯丙嗪(chlorothiazide)、硫氮卓酮(diltiazem)和丙咪嗪(Imipramine)等可逆转恶性疟抗氯喹抗性;
改善宿主的免疫状况
借助和利用免疫机制,改善宿主的免疫状况,以增强寄生虫感染的化疗效果。早在1909年,就有学者注意到药物与免疫反应具有联合作用。随后陆续报道了有关化疗的免疫依赖性。若疟疾患者曾有机会获得一些免疫力,抗疟药的化疗可能更有效。在疟疾流行区,反复感染的患者所需抗疟药治愈剂量显著低于那些无免疫力患者所需的治愈剂量。当引入疟疾防制措施后,人群的免疫力下降,需要增加抗疟药的剂量来提高治愈率。免疫力低下可降低包括血吸虫、疟疾和锥虫病等的化疗效果。因此,可借助其它疾病的免疫治疗方法,给予免疫血清或免疫球蛋白、白细胞介素(IL)和干扰素(IFN)等改善宿主的免疫状况,提高药物的驱虫效果 。
消除单纯以化疗抗疟的方式,应当同时采取防制媒介措施
新药研发